Делаем ли мы ставку на «защитные» гены от болезни Альцгеймера? Расследование о мутации Крайстчерч поднимает тревожные вопросы

Медельин, Колумбия, корреспондент MMN. На протяжении многих лет история Алирии Розы Пьедраиты де Вильегас дарила редкую надежду. Она происходила из семьи, где болезнь Альцгеймера обычно поражала людей в среднем возрасте, и она сохраняла ясный ум и в свои 70 с лишним лет. Учёные объясняли это единственной генетической вариацией, мутацией Крайстчерч. Идея была изящной. Одно крошечное изменение в гене, и мозг может оказаться защищённым от разрушительной болезни. Новое расследование журнала Science предлагает нам остановиться и спросить себя, выдержит ли эта идея более пристальную проверку.

Расследование внимательно изучает доказательства, стоящие за этой генетической историей. Оно сосредоточено на том, подтверждаются ли конкретные утверждения о мутации Крайстчерч и связанных с ней вариантах при тщательном рассмотрении. В итоге вырисовывается многослойная картина с нерешёнными вопросами о данных, изображениях и роли надежды в научной интерпретации.

Семья, находящаяся в центре этой истории, живёт в Антьокии, Колумбия. Тысячи её членов являются носителями мутации «пайса» в гене PSEN1, которая обычно вызывает болезнь Альцгеймера в среднем возрасте. Покойный невролог Франсиско Лопера и его команда из Нейрологической группы Антьокии десятилетиями заботились о них и учились у них. В 2019 году группа под руководством Джозефа Арболеды-Веласкеса и Якель Кирос объявила, что Алирия является носителем двух копий варианта Крайстчерч в своём гене APOE3. Они предположили, что этот вариант защищал её. Исследование попало в заголовки новостей и породило ожидания новой волны методов лечения.

Затем последовали новые открытия. В 2023 году та же команда описала вторую мутацию, Reelin-COLBOS, у другого носителя «пайса». В 2024 году статья в The New England Journal of Medicine сообщила, что даже одна копия мутации Крайстчерч может отсрочить развитие болезни Альцгеймера примерно на пять лет. Каждое новое сообщение, казалось, приближало терапию. Появлялись стартапы, лаборатории меняли направление работы, начались испытания генной терапии на людях.

Теперь это обещание сталкивается с серьёзными вопросами. Расследование журнала Science изучило более 1000 документов, включая электронные письма, патенты и заявки на гранты, и опросило десятки независимых экспертов. Специалисты по судебному анализу изображений обнаружили то, что они называют дублированными или изменёнными изображениями в трёх ключевых работах. Среди них были первое описание Reelin-COLBOS и лабораторные исследования эффектов мутации Крайстчерч. Независимые учёные, изучавшие изображения, заявили, что дублирование очевидно и напрямую связано с сообщёнными результатами.

Клинические данные также привлекли внимание. Статья в NEJM за 2024 год опиралась на переоценку данных 353 носителей «пайса». Когда учёные сравнили новый возраст начала заболевания с более ранними данными, у нескольких носителей мутации Крайстчерч он оказался сдвинут в сторону более позднего. У одного пациента возраст начала лёгких когнитивных нарушений изменился с 42 до 52 лет. Врач, изучивший оригинальную запись, не нашёл ничего, что могло бы объяснить столь серьёзную правку.

Исследовательская группа прокомментировала изменения. Кирос объяснила, что сотни случаев были пересмотрены, и коллегиальное решение врачей исправило неточности. Врач, участвовавший в этих пересмотрах, рассказал другую версию. По его словам, комитет советовал не менять большинство возрастов. Списки случаев предоставили Арболеда-Веласкес и Кирос, и они знали, у каких пациентов есть защитный вариант. Эта деталь вызывает вопросы у независимых исследователей. Когда люди, интерпретирующие данные, знают, к какой группе относится пациент, даже едва заметные решения могут повлиять на результат. Это не обязательно делается намеренно. Такова человеческая природа.

Похожая динамика окружает третью мутацию под названием Макондо, названную в честь вымышленного городка из романа Габриэля Гарсиа Маркеса. Двое учёных, которые изначально работали над статьёй, сняли свои имена после повторного анализа данных. Диего Сепульведа-Фалья и Кеннет Косик обнаружили, что некоторые носители «пайса» с мутацией Макондо заболевали деменцией в очень разном возрасте. Они пришли к выводу, что сама по себе эта мутация не является надёжной защитой. Их решение отойти в сторону. Это работа науки, какой она и должна быть.

Ставки выходят за пределы страниц журналов. Испытание генной терапии на людях в Weill Cornell Medicine и стартап, сооснователем которого является Арболеда-Веласкес, построены вокруг мутации Крайстчерч. Если генетические доказательства ослабнут, этим усилиям понадобится новая основа. Биология всё же может оказаться полезной. Лабораторные исследования показывают, что мутация может влиять на тау-белки и амилоид при определённых условиях. Эти наблюдения всё ещё могут направлять будущую работу. Меняется лишь уровень уверенности.

Для семей, затронутых болезнью Альцгеймера, надежда остаётся. Её можно и нужно сочетать с требованием более убедительных доказательств. Наука умеет испытывать наше терпение. Многообещающая зацепка может потребовать годы, чтобы её подтвердить, пересмотреть или отбросить. Семьи, являющиеся носителями мутации «пайса», продолжают вносить огромный вклад. Их участие уже рассказало миру о болезни Альцгеймера больше, чем любой отдельный эксперимент. Теперь остаётся надеяться, что это расследование приведёт к большей прозрачности, более надёжным гарантиям и более ясному пути вперёд.