Sommes-nous en train de parier sur les gènes « protecteurs » de la maladie d’Alzheimer ? L’enquête sur la mutation Christchurch soulève des questions troublantes

Correspondant MMN à Medellín, Colombie. Pendant des années, l’histoire d’Aliria Rosa Piedrahita de Villegas a porté une forme rare d’espoir. Elle venait d’une famille où la maladie d’Alzheimer frappait souvent à l’âge mûr, et elle est restée lucide jusqu’à un âge avancé, au-delà de 70 ans. Les scientifiques ont attribué cela à une seule variation génétique, la mutation Christchurch. L’idée était séduisante. Un tout petit changement dans un gène, et le cerveau pouvait être protégé d’une maladie dévastatrice. Une nouvelle enquête de la revue Science nous invite à ralentir et à nous demander si cette idée résiste à un examen plus attentif.

L’enquête examine de près les preuves derrière cette histoire génétique. Elle se demande si les affirmations précises concernant la mutation Christchurch et les variants associés tiennent lorsqu’on les examine avec soin. Ce qui en ressort est un tableau nuancé, avec des questions sans réponse sur les données, les images et le rôle de l’espoir dans l’interprétation scientifique.

La famille au centre de cette histoire vit à Antioquia, en Colombie. Des milliers de ses membres portent la mutation « paisa » dans le gène PSEN1, une modification qui provoque généralement la maladie d’Alzheimer à l’âge mûr. Le neurologue Francisco Lopera, décédé depuis, et son équipe du Groupe de neurosciences d’Antioquia ont passé des décennies à s’occuper d’eux et à apprendre d’eux. En 2019, un groupe dirigé par Joseph Arboleda-Velasquez et Yakeel Quiroz a annoncé qu’Aliria était porteuse de deux copies du variant Christchurch sur son gène APOE3. Ils ont proposé que ce variant la protégeait. L’étude a fait les gros titres et a suscité l’espoir d’une nouvelle vague de traitements.

D’autres résultats ont suivi. En 2023, la même équipe a décrit une deuxième mutation, Reelin-COLBOS, chez un autre porteur paisa. En 2024, un article du New England Journal of Medicine a rapporté qu’une seule copie de la mutation Christchurch pouvait retarder l’apparition de la maladie d’Alzheimer d’environ cinq ans. Chaque annonce semblait rapprocher un traitement. Des startups ont été créées, des laboratoires ont changé de priorité, et un essai de thérapie génique chez l’humain a commencé.

Cette promesse est maintenant confrontée à de sérieuses questions. L’enquête de la revue Science a examiné plus de 1 000 documents, dont des courriels, des brevets et des demandes de subvention, et a interrogé des dizaines d’experts indépendants. Des analystes en imagerie médico-légale ont trouvé ce qu’ils décrivent comme des images dupliquées ou modifiées dans trois articles clés. Ces articles comprenaient la première description de Reelin-COLBOS et des études de laboratoire sur les effets de Christchurch. Des scientifiques indépendants qui ont étudié les images ont déclaré que les duplications étaient évidentes et avaient un lien direct avec les résultats rapportés.

Les données cliniques ont aussi attiré l’attention. L’article de 2024 dans le NEJM reposait sur une réévaluation de 353 porteurs paisa. Lorsque les scientifiques ont comparé les nouveaux âges d’apparition avec les données antérieures, plusieurs porteurs de Christchurch avaient été déplacés vers des âges plus tardifs. L’âge d’un patient au moment d’un trouble cognitif léger est passé de 42 à 52 ans. Un clinicien qui a examiné le dossier original n’a rien trouvé qui explique une révision aussi spectaculaire.

L’équipe de recherche a répondu. Quiroz a expliqué que des centaines de cas avaient été rouverts et qu’un consensus de cliniciens avait corrigé des incohérences. Un clinicien qui a participé à ces examens a donné une version différente. Selon lui, le comité avait déconseillé de modifier la plupart des âges. Les deux chercheurs qui ont fourni les listes de cas étaient Arboleda-Velasquez et Quiroz, et ils n’ignoraient pas quels patients portaient le variant protecteur. Ce détail soulève des questions chez les chercheurs indépendants. Lorsque les personnes qui interprètent les données savent à quel groupe appartient un patient, même des choix subtils peuvent influencer le résultat. Le résultat n’est pas forcément intentionnel. C’est la nature humaine.

Une dynamique semblable entoure une troisième mutation appelée Macondo, du nom de la ville imaginaire du roman de Gabriel García Márquez. Deux scientifiques qui travaillaient au départ sur l’article ont retiré leur nom après avoir réanalysé les données. Diego Sepulveda-Falla et Kenneth Kosik ont constaté que certains porteurs paisa de la mutation Macondo développaient une démence à des âges très différents. Ils ont conclu que la mutation n’était pas un bouclier fiable à elle seule. Leur décision de se retirer est la science qui fonctionne comme elle le devrait.

L’enjeu dépasse les pages des revues scientifiques. Un essai de thérapie génique chez l’humain au Weill Cornell Medicine et une startup cofondée par Arboleda-Velasquez reposent sur la mutation Christchurch. Si les preuves génétiques s’affaiblissent, ces travaux auront besoin de nouvelles bases. La biologie pourrait tout de même se révéler utile. Des études de laboratoire suggèrent que la mutation peut influencer les protéines tau et l’amyloïde dans certaines conditions. Ces observations pourraient encore guider les travaux futurs. Ce qui change, c’est le niveau de certitude.

Pour les familles touchées par la maladie d’Alzheimer, l’espoir demeure. Il peut et doit s’accompagner d’une exigence de preuves plus solides. La science a une façon de mettre notre patience à l’épreuve. Un indice prometteur peut prendre des années à confirmer, à réviser ou à abandonner. Les familles porteuses de la mutation paisa continuent de contribuer de façon profonde. Leur participation a déjà appris au monde plus de choses sur la maladie d’Alzheimer qu’aucune expérience unique. L’espoir, maintenant, est que cette enquête mène à plus de transparence, à de meilleures garanties et à une voie plus claire pour l’avenir.