Setzen wir auf die 'schützenden' Gene bei Alzheimer? Untersuchung der Christchurch-Mutation wirft beunruhigende Fragen auf

MMN-Korrespondent in Medellín, Kolumbien. Jahrelang trug die Geschichte von Aliria Rosa Piedrahita de Villegas eine seltene Art von Hoffnung in sich. Sie stammte aus einer Familie, in der Alzheimer oft im mittleren Alter ausbrach. Sie selbst blieb bis weit in ihre 70er Jahre geistig rege. Wissenschaftler führten das auf eine einzige genetische Variation zurück, die Christchurch-Mutation. Die Idee war elegant. Eine winzige Veränderung in einem Gen, und das Gehirn könnte vor einer verheerenden Krankheit geschützt sein. Eine neue Untersuchung des Magazins Science lädt uns nun ein, innezuhalten und zu fragen, ob diese Idee einer genaueren Prüfung standhalten kann.

Die Untersuchung befasst sich eingehend mit den Belegen hinter dieser genetischen Geschichte. Sie konzentriert sich auf die Frage, ob die konkreten Behauptungen über die Christchurch-Mutation und verwandte Varianten einer sorgfältigen Prüfung standhalten. Zum Vorschein kam ein vielschichtiges Bild mit offenen Fragen zu Daten, Bildern und der Rolle der Hoffnung in der wissenschaftlichen Interpretation.

Die Familie im Zentrum dieser Geschichte lebt in Antioquia, Kolumbien. Tausende ihrer Mitglieder tragen die Paisa-Mutation im PSEN1-Gen. Diese Veränderung führt normalerweise im mittleren Alter zu Alzheimer. Der verstorbene Neurologe Francisco Lopera und sein Team von der Neuroscience Group of Antioquia haben sich jahrzehntelang um sie gekümmert und von ihnen gelernt. Im Jahr 2019 verkündete eine Gruppe unter der Leitung von Joseph Arboleda-Velasquez und Yakeel Quiroz, dass Aliria zwei Kopien der Christchurch-Variante auf ihrem APOE3-Gen trug. Sie stellten die These auf, dass diese Variante sie geschützt habe. Die Studie machte Schlagzeilen und weckte Erwartungen an eine neue Welle von Therapien.

Weitere Erkenntnisse folgten. Im Jahr 2023 beschrieb dasselbe Team eine zweite Mutation, Reelin-COLBOS, bei einem weiteren Träger der Paisa-Mutation. Im Jahr 2024 berichtete ein Artikel im New England Journal of Medicine, dass schon eine Kopie der Christchurch-Mutation den Ausbruch von Alzheimer um etwa fünf Jahre verzögern könne. Jede neue Ankündigung schien eine Therapie näher zu bringen. Startups entstanden, Labore verlagerten ihren Fokus, und ein Versuch zur Gentherapie am Menschen begann.

Dieses Versprechen sieht sich nun ernsten Fragen gegenüber. Die Untersuchung des Magazins Science sichtete mehr als 1.000 Dokumente, darunter E-Mails, Patente und Förderanträge. Außerdem interviewte sie Dutzende unabhängige Experten. Forensische Bildanalytiker fanden in drei zentralen Arbeiten Bilder, die ihrer Beschreibung nach dupliziert oder verändert waren. Dazu gehörten die erste Beschreibung von Reelin-COLBOS und Laborstudien zu den Wirkungen von Christchurch. Unabhängige Wissenschaftler, die die Bilder untersuchten, sagten, die Duplikate seien eindeutig gewesen und stünden in direktem Zusammenhang mit den berichteten Ergebnissen.

Auch die klinischen Daten gerieten unter die Lupe. Der NEJM-Artikel von 2024 stützte sich auf eine Neubewertung von 353 Trägern der Paisa-Mutation. Als Wissenschaftler die neuen Erkrankungsalter mit früheren Daten verglichen, waren mehrere Christchurch-Träger auf spätere Alter verschoben worden. Bei einem Patienten änderte sich das Alter für leichte kognitive Beeinträchtigung von 42 auf 52. Ein Kliniker, der die Originalakte prüfte, fand nichts, was eine so dramatische Revision erklären würde.

Das Forschungsteam äußerte sich zu den Änderungen. Quiroz erklärte, dass Hunderte von Fällen neu aufgerollt worden seien. Ein Konsens aus Klinikern habe Unstimmigkeiten korrigiert. Ein Kliniker, der an diesen Überprüfungen teilgenommen hatte, schilderte es anders. Diesem Kliniker zufolge riet der Ausschuss davon ab, die meisten Alter zu ändern. Die beiden Forscher, die die Falllisten lieferten, waren Arboleda-Velasquez und Quiroz. Sie wussten, welche Patienten die schützende Variante trugen. Dieses Detail wirft bei unabhängigen Forschern Fragen auf. Wenn Menschen, die Daten auswerten, wissen, zu welcher Gruppe ein Patient gehört, können selbst subtile Entscheidungen das Ergebnis beeinflussen. Das Ergebnis ist nicht unbedingt beabsichtigt. Es ist menschliche Natur.

Eine ähnliche Dynamik umgibt eine dritte Mutation namens Macondo. Sie ist nach der fiktiven Stadt in Gabriel García Márquez' Roman benannt. Zwei Wissenschaftler, die zunächst an der Arbeit beteiligt waren, zogen ihre Namen nach einer erneuten Analyse der Daten zurück. Diego Sepulveda-Falla und Kenneth Kosik fanden heraus, dass einige Träger der Paisa-Mutation mit der Macondo-Mutation in sehr unterschiedlichem Alter an Demenz erkrankten. Sie kamen zu dem Schluss, dass die Mutation für sich genommen kein zuverlässiger Schutz sei. Ihr Rückzug ist Wissenschaft, die so funktioniert, wie sie sollte.

Die Einsätze reichen über die Seiten von Fachzeitschriften hinaus. Ein Versuch zur Gentherapie am Menschen am Weill Cornell Medicine und ein von Arboleda-Velasquez mitgegründetes Start-up sind um die Christchurch-Mutation herum aufgebaut. Wenn die genetischen Belege schwächer werden, brauchen diese Bemühungen ein neues Fundament. Die Biologie könnte sich dennoch als nützlich erweisen. Laborstudien deuten darauf hin, dass die Mutation unter bestimmten Bedingungen Tau-Proteine und Amyloid beeinflussen kann. Diese Beobachtungen könnten die künftige Arbeit weiterhin leiten. Was sich ändert, ist der Grad der Gewissheit.

Für Familien, die von Alzheimer betroffen sind, bleibt Hoffnung. Sie kann und sollte mit der Forderung nach stärkeren Belegen einhergehen. Die Wissenschaft hat eine Art, unsere Geduld auf die Probe zu stellen. Ein vielversprechender Hinweis kann Jahre brauchen, um bestätigt, revidiert oder verworfen zu werden. Die Familien, die die Paisa-Mutation tragen, leisten weiterhin auf tiefgreifende Weise ihren Beitrag. Ihre Teilnahme hat der Welt bereits mehr über Alzheimer beigebracht als jedes einzelne Experiment. Die Hoffnung ist nun, dass diese Untersuchung zu mehr Transparenz, besseren Schutzmaßnahmen und einem klareren Weg nach vorn führt.