¿Estamos apostando por los genes 'protectores' del Alzheimer? La investigación sobre la mutación Christchurch plantea preguntas inquietantes

Medellín, Colombia, corresponsal de MMN: Durante años, la historia de Aliria Rosa Piedrahita de Villegas trajo una esperanza poco común. Ella provenía de una familia donde el Alzheimer solía aparecer en la mediana edad, y permaneció mentalmente lúcida hasta bien entrados los 70 años. Los científicos señalaron una única variación genética, la mutación Christchurch, como la razón. La idea era elegante. Un pequeño cambio en un gen y el cerebro podría estar protegido de una enfermedad devastadora. Una nueva investigación de la revista Science ahora nos invita a detenernos y preguntar si esa idea resistiría un examen más cercano.

La investigación examina de cerca la evidencia detrás de esta historia genética. Se centra en si las afirmaciones específicas sobre la mutación Christchurch y variantes relacionadas se sostienen al ser examinadas con cuidado. Lo que surgió es un panorama complejo. Quedan preguntas sin respuesta sobre datos, imágenes y el papel de la esperanza en la interpretación científica.

La familia en el centro de esta historia vive en Antioquia, Colombia. Miles de sus miembros portan la mutación 'paisa' en el gen PSEN1, un cambio que suele causar Alzheimer en la mediana edad. El fallecido neurólogo Francisco Lopera y su equipo del Grupo de Neurociencias de Antioquia pasaron décadas cuidándolos y aprendiendo de ellos. En 2019, un grupo dirigido por Joseph Arboleda-Velasquez y Yakeel Quiroz anunció que Aliria portaba dos copias de la variante Christchurch en su gen APOE3. Propusieron que esa variante la protegía. El estudio acaparó titulares y aumentó las expectativas de una nueva ola de terapias.

Llegaron más hallazgos. En 2023, el mismo equipo describió una segunda mutación, Reelin-COLBOS, en otro portador paisa. En 2024, un artículo en The New England Journal of Medicine informó que incluso una copia de la mutación Christchurch podía retrasar la aparición del Alzheimer unos cinco años. Cada nuevo anuncio parecía acercar una terapia. Surgieron empresas emergentes, los laboratorios cambiaron su enfoque y comenzó un ensayo de terapia génica en humanos.

Esa promesa ahora enfrenta preguntas serias. La investigación de la revista Science revisó más de 1.000 documentos, incluidos correos electrónicos, patentes y solicitudes de subvenciones, y entrevistó a decenas de expertos independientes. Analistas forenses de imágenes encontraron lo que describen como imágenes duplicadas o alteradas en tres artículos clave. Entre ellos estaban la primera descripción de Reelin-COLBOS y estudios de laboratorio sobre los efectos de Christchurch. Científicos independientes que estudiaron las imágenes dijeron que las duplicaciones eran claras y afectaban directamente los resultados reportados.

Los datos clínicos también atrajeron el escrutinio. El artículo de 2024 en NEJM se basó en una reevaluación de 353 portadores paisa. Cuando los científicos compararon las nuevas edades de aparición con datos anteriores, varios portadores de Christchurch habían sido trasladados a edades más tardías. La edad de un paciente con deterioro cognitivo leve cambió de 42 a 52. Un clínico que revisó el archivo original no encontró nada que explicara una revisión tan drástica.

El equipo de investigación respondió a esos cambios. Quiroz explicó que se reabrieron cientos de casos y que un consenso de clínicos corrigió inconsistencias. Un clínico que participó en esas revisiones ofreció una versión diferente. Según este clínico, el comité recomendó no cambiar la mayoría de las edades. Los dos investigadores que suministraron las listas de casos fueron Arboleda-Velasquez y Quiroz, y no estaban ciegos respecto a qué pacientes portaban la variante protectora. Ese detalle genera preguntas entre los investigadores independientes. Cuando quienes interpretan los datos saben a qué grupo pertenece un paciente, incluso elecciones sutiles pueden influir en el resultado. El resultado no es necesariamente intencional. Es naturaleza humana.

Una dinámica similar rodea a una tercera mutación llamada Macondo, en honor al pueblo ficticio de la novela de Gabriel García Márquez. Dos científicos que inicialmente trabajaron en el artículo retiraron sus nombres después de reanalizar los datos. Diego Sepulveda-Falla y Kenneth Kosik encontraron que algunos portadores paisa con la mutación Macondo desarrollaron demencia a edades muy diferentes. Concluyeron que la mutación no era un escudo confiable por sí sola. Su decisión de dar un paso al costado es la ciencia funcionando como debería.

Lo que está en juego va más allá de las páginas de las revistas. Un ensayo de terapia génica en humanos en Weill Cornell Medicine y una empresa emergente cofundada por Arboleda-Velasquez se basan en la mutación Christchurch. Si la evidencia genética se debilita, esos esfuerzos necesitarán una nueva base. La biología aún podría resultar útil. Estudios de laboratorio sugieren que la mutación puede influir en las proteínas tau y el amiloide bajo ciertas condiciones. Esas observaciones podrían seguir guiando el trabajo futuro. Lo que cambia es el nivel de certeza.

Para las familias afectadas por el Alzheimer, la esperanza permanece. Puede y debe ir acompañada de una exigencia de evidencia más sólida. La ciencia tiene una manera de poner a prueba nuestra paciencia. Una pista prometedora puede tardar años en confirmarse, revisarse o abandonarse. Las familias que portan la mutación paisa siguen contribuyendo de maneras profundas. Su participación ya le ha enseñado al mundo más sobre el Alzheimer que cualquier experimento individual. La esperanza ahora es que esta investigación conduzca a más transparencia, mejores salvaguardas y un camino más claro hacia adelante.